横扫胆管癌、胶质瘤14大癌种!FGFR靶向药厄达替尼疗效不俗

随着临床研究的深入开展,科学家们还发现FGFR基因扩增程度越高的患者,对于FGFR抑制剂的反应越好。这表明,FGFR不仅可以作为一个靶点,还有望成为疗效预测指标,市场空间巨大。

近些年来,新药的研发和基因检测技术的双重发展的加持下,越来越多的“靶点”被医学研究者们发掘并研发出有效的药物应用于临床,给众多身陷囹圄的癌症患者带来了长生存的希望。 2022年4月6日,信达生物宣布其引进的佩米替尼片(Pemigatinib,商品名:达伯坦)在中国获批上市,用于既往至少接受过一种系统性治疗,且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者的治疗。这则振奋人心的消息意味着国内首款获批上市的FGFR抑制剂终于来了,它的上市填补了国内胆管癌靶向治疗的空白,也意味着唯化疗时代的终结。与此同时,FGFR靶向药也逐渐进入到大众的视野中,对于FGFR靶点,各位癌友们可能比较陌生。但是作为目前“不限癌种”疗法的聚焦的热门靶点之一,FGFR(成纤维细胞生长因子受体)上市的适应症主要集中在胆管癌和尿路上皮癌上,除此之外,该靶点覆盖了超过16大癌种,主要包括肺鳞癌、肝癌、胃癌、乳腺癌等多种实体瘤。

2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,强生集团旗下的杨森公司公布了关于FGFR激酶抑制剂Balversa(erdafitinib,厄达替尼)在具有特定FGFR突变的晚期实体瘤病患中的使用效果。该疗法不区分肿瘤类型,即不区分其肿瘤位置或组织学形态。中期分析是基于178位带有32种不同组织学形态肿瘤病患的结果。其中最常见的肿瘤类别是胆道癌(n=31)、高级别神经胶质瘤(脑或脊髓肿瘤)(n=29)、乳腺癌(n=14)、胰腺癌(n=13)与鳞状非小细胞肺癌(n=11)。也包含了不少罕见的癌种,如唾液腺与副甲状腺癌及原发灶不明的癌种。值得一提的是,受试者中74.7%都蹭接受过≥2次的疗法。 在中期分析的截止日期,按照独立评审委员会(IRC)的标准评估疗效,客观缓解率为29.2%,疾病控制率为72.5%,研究发现厄达替尼在14种不同种类的肿瘤中有效果。其中包含唾液腺癌(客观缓解率100%,5/5)、胰脏癌(客观缓解率31%,6/29)、胶质母细胞瘤(客观缓解率21%,6/29)这类难以治疗的癌症。此外,该临床试验观察到中位缓解持续时间为7.1个月。在数据截止日期时,有缓解反应的患者中,51.1%(n=24)持续有反应。该临床试验的主要负责人Yohann Loriot博士说:“通过靶向抑制FGFR受体,我们或许能够提供晚期FGFR驱动肿瘤病患更合适的治疗,不用区分肿瘤位置与组织学种类。”为了方便癌友们更加直观了解关于FGFR抑制剂的临床试验,小编特地整理无癌家园目前正在招募中的临床试验项目,其中涵盖了胆管癌、肝癌及胃癌等实体瘤癌种。

2019年4月,FDA加速批准厄达替尼用于治疗携带有FGFR3或FGFR2突变的铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者,包括新辅助或辅助铂化疗12个月内的患者。其获批是基于一项II期临床试验BLC2001的结果,其中,87例晚期FGFR基因突变的膀胱癌患者接受靶向治疗后,客观缓解率为32.2%:完全缓解率2.3% + 部分缓解率29.9%。目前,该试验的更新数据显示,99例晚期FGFR基因突变的膀胱癌患者接受靶向治疗后,客观缓解率为40%:完全缓解率3% + 部分缓解率37%。

在既往接受过免疫治疗的22例患者中,客观缓解率为59%。中位无进展生存期为5.5个月,中位总生存期为13.8个月。对于厄达替尼,另一项纳入187例晚期实体瘤的一期临床试验,也值得关注:26例膀胱癌患者,有效率为46.2%;疗效维持的中位时间为5.6个月;11例胆管癌患者,有效率为27.3%,疗效维持的中位时间为11.4个月。除已获批的临床适应症外,在研的临床适应症还有非小细胞肺癌、胃癌、食管癌、胆管癌、多发性骨髓瘤等。

Infigratinib(BGJ398,Truseltiq)是最早开启临床试验的FGFR靶向药之一,可以算是业内的元老级靶向药。2021年5月29日,FDA宣布批准Infigratinib(Truseltiq)上市,用于治疗曾经接受过治疗的FGFR2融合及重排突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。此项批准基于一项2期临床研究数据,共纳入108例既往至少接受过一次治疗的FGFR2阳性晚期胆管癌患者。结果显示,接受Infigratinib治疗的患者中,客观缓解率为23%,中位无进展生存期7.3个月;发生响应的患者中,缓解持续超过6个月的患者占32%,中位缓解持续时间5.0个月。中位总生存期为12.2个月。该研究中,Infigratinib的安全性和耐受性良好。

Infigratinib是针对FGFR1~3的小分子抑制剂。在其I期临床试验研究,纳入了21例FGFR1扩增的肺鳞癌患者,治疗剂量为100mg/d或更高,17例患者疗效可评估,其中部分缓解3例,7例患者疾病稳定;疾病控制率为47.6%。

除了上述提到的药物外,还有很多在研FGFR抑制剂正在临床试验中,除了泛FGFR抑制剂,企业已开始布局FGFR4抑制剂。而且FGFR抑制剂的适应症更加广泛,除了胆管癌和尿路上皮癌,已扩大到肝细胞癌、胃和胃食管交界处癌以及间皮瘤等。

全球FGFR相关实体瘤的总体年发病人数从2016年的440万人增长到2020年的490万人,复合年增长率为3.0%,预计到2035年增长至680万人。中国的这一数字在2020年达到140万人,从2016年到2020年的复合年增长率为2.6%,预计到2035年达到约190万人。FGFR在人类肿瘤中的异常表达与肿瘤的发展 、预后及耐药密切相关,因此发展靶向FGFR的抗肿瘤药物可以为其相关的癌症治疗提供新的有效的策略。

随着临床研究的深入开展,科学家们还发现FGFR基因扩增程度越高的患者,对于FGFR抑制剂的反应越好。这表明,FGFR不仅可以作为一个靶点,还有望成为疗效预测指标,市场空间巨大。