国内首款FGFR抑制剂国内获批

近些年来,新药的研发和基因检测技术的双重发展的加持下,越来越多的“靶点”被医学研究者们发掘并研发出有效的药物应用于临床,给众多身陷囹圄的癌症患者带来了长生存的希望。 2022年4月6日,信达生物宣布其引进的用于既往至少接受过一种系统性治疗,且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者的治疗。

这则振奋人心的消息意味着国内首款获批上市的FGFR抑制剂终于来了,它的上市填补了国内胆管癌靶向治疗的空白,也意味着唯化疗时代的终结。与此同时,FGFR靶向药也逐渐进入到大众的视野中,对于FGFR靶点,各位癌友们可能比较陌生。但是作为目前“不限癌种”疗法的聚焦的热门靶点之一,FGFR(成纤维细胞生长因子受体)上市的适应症主要集中在胆管癌和尿路上皮癌上,除此之外,该靶点覆盖了超过16大癌种,主要包括肺鳞癌、肝癌、胃癌、乳腺癌等多种实体瘤。

FGFR基因家族,一共包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4这四种亚型及一些异构分子,常见的突变类型包括基因扩增/融合/缺失突变,详见下表。

FGFR基因变异通常在肺癌、肝癌、肝内胆管癌、乳腺癌、胃癌、子宫癌及尿路上皮癌等实体瘤中广泛存在,并且不同癌种的FGFR突变类型及频率也存在差异。

在2016年发表的一项4853例的各癌种下一代测序技术(NGS)检测结果发现,可观察到360种FGFR异常,发生频率为7.1%,尤其在尿路上皮癌(32%)、乳腺癌(18%)、子宫内膜癌(13%)、鳞状细胞肺癌(13%)、卵巢癌(9%)、原发灶未知癌(8%)多见。

其中66%为基因扩增、26%为基因突变,8%为染色体重排。FGFR1变异率远高于其它3种亚型,占49%,FGFR2变异率为19%,FGFR3和FGFR4分别占26%和7%,并且约有5%患者存在1种以上FGFR亚型变异。

在一项涉及16种癌症类型、针对10,582例中国癌症患者的基因组分析研究中,745例患者中发现了FGFR异常,相当于7.0%的患病率,大多数畸变发生在FGFR1 (56.8%),其次是FGFR3 (17.7%)、FGFR2 (14.4%) 和FGFR4 (2.8%)。发生两种或以上变异形式的患者为8.5%左右。对于中国人群而言,发生FGFR变异相对校多的癌种包括:结直肠癌(31%)、胃癌(16.8%)、乳腺癌(14.3%)和食道癌(12.7%)等。

FGFR1 基因扩增已证实在不同的肿瘤类型中被发现,包括鳞状非小细胞(17%)和小细胞肺癌(6%) 、雌激素受体阳性的乳腺癌(10%) 、卵巢癌(5%) 和膀胱癌(2%) 。

据报道,FGFR1 基因融合在肺鳞状细胞癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤和脑肿瘤中均被发现。

FGFR2基因的扩增在三阴性乳腺癌(4%)和不良预后的胃癌(7%~9%)中都有报道。FGFR2基因突变在子宫内膜癌(12%)、肺癌(4%~5%)、胃癌(10%)和尿路上皮癌(<2%)中被现。

FGFR2融合蛋白存在于肺腺癌、鳞状细胞癌、甲状腺癌、前列腺癌和胆管癌中。

FGFR3基因突变存在于70%的非肌肉浸润性肿瘤和20%的浸润性膀胱肿瘤、宫颈癌、多发性骨髓瘤和口腔鳞状细胞癌中。FGFR4

FGFR4激酶域激活突变在横纹肌肉瘤(7%~8%)、恶性肺腺癌、恶性胶质瘤、乳腺癌等肿瘤中均有发现。

39%的食管鳞状细胞癌患者和82%的恶性外周神经鞘膜瘤患者存在FGFR4异常过表达,此外过表达的癌种还包括卵巢癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌等

接下来,无癌家园小编再给大家分享下多款上市及在研的热门FGFR抑制剂药物,以供各位参考。

有研究表明,在胆管癌中约有40%的患者存在潜在的可靶向性的基因突变,具有靶向治疗的可能。胆管癌患者主要突变基因有KRAS、BRAF、FGFR2、IDH1/2等,其中较为重要的是FGFR2突变。

2022年4月6日,信达生物公司的FGFR 1/2/3抑制剂佩米替尼片(Pemigatinib)已获国家药品监督管理局批准上市,成为国内首款获批上市的FGFR抑制剂。

2021年9月最新公布的pemigatinib在中国晚期胆管癌人群的2期研究结果显示:

在30例可评估的患者中,15例患者达到疾病缓解,客观缓解率(ORR)为50%,疾病控制率(DCR)为100%。此外,pemigatinib也表现出了良好的安全性。

其实早在2020年4月17日,FDA就加速批准Incyte公司Pemazyre(pemigatinib),用于治疗既往接受过治疗的携带成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者,批准时间比预定的5月30日审批日期提前了一个半月,这也是FDA批准的首个胆管癌靶向疗法。

A组的DOR中位数为7.5个月,PFS和OS中位数分别为6.9和21.1个月。相比其他两个队列,生存期得到大幅度延长,意味着的患者用Pemigatinib治疗效果非常不错。

在安全性方面,pemigatinib的不良事件的发生率和其他选择性FGFR抑制剂类似,整体上耐受性好,毒副作用可控。

FGF/FGFR通路的异常激活可以使肿瘤细胞以“自给自足”的方式维持生长,所以FGFRs成为肿瘤治疗的新靶点。临床数据显示,胆管癌中有13%~20%的患者携带FGFR2融合。

Balversa (Erdafitinib,厄达替尼) 是一款 FGFR1~4 酪氨酸激酶抑制剂,具有抗肿瘤活性。它是首款被FDA批准的口服FGFR抑制剂。2019年4月,FDA加速批准厄达替尼用于治疗携带有FGFR3或FGFR2突变的铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者,包括新辅助或辅助铂化疗12个月内的患者。其获批是基于一项II期临床试验BLC2001的结果,其中,87例晚期FGFR基因突变的膀胱癌患者接受靶向治疗后,客观缓解率为32.2%:完全缓解率2.3% + 部分缓解率29.9%。目前,该试验的更新数据显示,99例晚期FGFR基因突变的膀胱癌患者接受靶向治疗后,客观缓解率为40%:完全缓解率3% + 部分缓解率37%。

BLC2001临床试验更新后数据 在既往接受过免疫治疗的22例患者中,客观缓解率为59%。中位无进展生存期为5.5个月,中位总生存期为13.8个月。对于厄达替尼,另一项纳入187例晚期实体瘤的一期临床试验,也值得关注:26例膀胱癌患者,有效率为46.2%;疗效维持的中位时间为5.6个月;11例胆管癌患者,有效率为27.3%,疗效维持的中位时间为11.4个月。 除已获批的临床适应症外,在研的临床适应症还有非小细胞肺癌、胃癌、食管癌、胆管癌、多发性骨髓瘤等。

Infigratinib(BGJ398,Truseltiq)是最早开启临床试验的FGFR靶向药之一,可以算是业内的元老级靶向药。2021年5月29日,FDA宣布批准Infigratinib(Truseltiq)上市,用于治疗曾经接受过治疗的FGFR2融合及重排突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。此项批准基于一项2期临床研究数据,共纳入108例既往至少接受过一次治疗的FGFR2阳性晚期胆管癌患者。 结果显示,接受Infigratinib治疗的患者中,客观缓解率为23%,中位无进展生存期7.3个月;发生响应的患者中,缓解持续超过6个月的患者占32%,中位缓解持续时间5.0个月。中位总生存期为12.2个月。该研究中,Infigratinib的安全性和耐受性良好。

Infigratinib是针对FGFR1~3的小分子抑制剂。在其I期临床试验研究,纳入了21例FGFR1扩增的肺鳞癌患者,治疗剂量为100mg/d或更高,17例患者疗效可评估,其中部分缓解3例,7例患者疾病稳定;疾病控制率为47.6%。

除上述三种已经上市的药品外,还有10多款泛FGFR抑制剂处于不同临床开发阶段的候选药物。

第二代FGFR靶向药Futibatinib(TAS-120)是第二代的FGFR靶向药,用于治疗经一代FGFR抑制剂治疗后耐药的胆管癌患者。在 2018年,美国 FDA 授予了 Futibatinib 孤儿药资格(ODD)用于治疗胆管癌。2021 年 4 月 2 日,Futibatinib被美国FDA 授予突破性疗法认定,用于治疗经治局部晚期或转移性胆管癌。 2022年3月30日,据悉FDA已受理Futibatinib用于既往接受过治疗、携带FGFR2融合(包括基因融合)的局部晚期或转移性胆管癌的新药申请(NDA)。同时,FDA还授予该申请优先审评资格,预计最迟2022年9月30日会出结果。此次新药申请是基于关键2b期临床研究FOENIX-CCA2 的积极结果,共纳入103例局部晚期或转移性肝内胆管癌患者作为研究对象。2021年4月AACR大会上公布的结果显示,futibatinib治疗的客观缓解率为41.7%。中位缓解持续时间为9.7个月,72%的缓解时间≥6个月,疾病控制率为82.5%,中位无进展生存期为9.0个月,中位总生存期为21.7个月,72%的患者在12个月时仍存活。

BLU-554是一种FGFR4的强效、选择性小分子抑制剂。一期临床数据显示,针对38例FGF19免疫组化阳性的肝癌患者,6例患者肿瘤明显缩小,客观缓解率16%,26例患者(68%)疾病稳定,18例(49%)患者肿瘤负荷减小。38例FGF19IHC+患者的最大肿瘤减小(根据靶病灶缩减衡量)见图。

上述数据表明,BLU-554初步实现了对肝癌的 “分而治之”初衷,对肝癌的治疗有重要意义。

Derazantinib是一种强效、口服、靶向、泛-FGFR(成纤维细胞生长因子受体)抑制剂,对FGFR1、2、3具有很强的活性,目前正被开发用于治疗肝内胆管癌(iCCA)和其他有高频率FGFR突变的肿瘤类型。 在2022年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO GI)上公布了靶向抗癌药derazantinib治疗胆管癌FIDES-01 II期研究队列2的最新中期结果。该队列入组的是携带FGFR2基因突变或扩增的局部晚期或转移性肝内胆管癌(iCCA)患者。 在中期分析截止日期2021年8月31日,28例患者接受了治疗,其中23名患者有资格进行疗效评估,中位随访时间为5.2个月。根据研究者的评估,疾病控制率(DCR)为74%,包括确认客观缓解的2例患者和病情稳定的15例患者,其中大多数患者中观察到肿瘤缩小。中位无进展生存期(PFS)为7.3个月。在2021年5月公布的FIDES-01 II期研究队列1(纳入103例GFR2阳性且已接受过至少一种化疗方案的肝内胆管癌患者)的数据显示,客观缓解率为21.4%,疾病控制率为74.8%,中位无进展生存期为7.8个月。

Bemarituzumab是一款同类首创抗体,作为针对FGFR2b过度表达的肿瘤靶向疗法,正在进行针对胃癌及胃食管交界部癌的开发。大约30%的HER2阴性胃食管癌患者会过度表达成纤维细胞生长因子受体2b(FGFR2b)。Bemarituzumab(Bema)是第一个也是唯一一个针对FGFR2b+肿瘤的研究性疗法。

2021年4月20日,FDA授予安进公司研发的Bemarituzumab突破性疗法称号,用于联合改良的FOLFOX6方案(mFOLFOX6),一线阴性的局部晚期或转移性胃及胃食管交界处癌患者。FIGHT试验共入组155例未做过系统治疗的胃癌/胃食管交界处癌患者,分为bemarituzumab联合mFOLFOX6组、mFOLFOX6组。联合治疗组的中位无进展生存期为9.5个月,1年无进展生存率52.5%;对照组的中位无进展生存期为7.4个月,1年无进展生存率33.8%。

ICP-192是一款具有全球自主知识产权的1类创新药,是可用于治疗多种实体瘤且具高选择性的小分子泛FGFR抑制剂,目前正在中国和美国开展多项临床研究。

2021年6月10日,gunagratinib(ICP-192)是获得美国FDA授予孤儿药资格,用于治疗胆管癌。 在2021年ASCO年会上,相关研究人员展示了泛 FGFR 抑制剂ICP-192在实体瘤患者中的最新临床数据。 截至2021年2月,共有30例患者接受了ICP-192治疗。在完成至少一项肿瘤评估的12例FGF/FGFR基因突变患者中,总客观缓解率(ORR)为33.3%,其中1例完全缓解(CR),3例部分缓解 (PR),7例疾病稳定(SD)。疾病控制率(DCR)为91.7%。 此外,ICP-192在安全性和耐受性方面表现良好,未达到最大耐受剂量(MTD)。

除了上述提到的药物外,还有很多在研FGFR抑制剂正在临床试验中,除了泛FGFR抑制剂,企业已开始布局FGFR4抑制剂。而且FGFR抑制剂的适应症更加广泛,除了胆管癌和尿路上皮癌,已扩大到肝细胞癌、胃和胃食管交界处癌以及间皮瘤等。

全球FGFR相关实体瘤的总体年发病人数从2016年的440万人增长到2020年的490万人,复合年增长率为3.0%,预计到2035年增长至680万人。中国的这一数字在2020年达到140万人,从2016年到2020年的复合年增长率为2.6%,预计到2035年达到约190万人。 FGFR在人类肿瘤中的异常表达与肿瘤的发展 、预后及耐药密切相关,因此发展靶向FGFR的抗肿瘤药物可以为其相关的癌症治疗提供新的有效的策略。 随着临床研究的深入开展,科学家们还发现FGFR基因扩增程度越高的患者,对于FGFR抑制剂的反应越好。