中国创新药头上的“三座大山”

在核心产品奥布替尼成功商业化后,诺诚健华 ( HK:09969 ) 再次迎来里程碑。9 月 9 日,诺诚健华正式在科创板启动招股,融资金额接近 30 亿元。二次上市成功后,诺诚健华成为又一家 A+H 两地上市的药企。

诺诚健华的二次上市之旅,市场中频传对其这次融资的质疑之声。质疑者认为,截止 2021 年底,诺诚健华资产负债表中仍坐拥 59.7 亿元货币资金,公司并不存在 资金忧虑 ,拥有如此雄厚的资金优势,诺诚健华却依然选择二次上市进行融资,似乎并不符合情理。

这种基于资金状况的推论似乎有几分道理,毕竟借助上市套现的案例不胜枚举。但这样的质疑背后,实则也很大程度上反映出市场对当前中国创新药窘境的忽视:

虽然二次上市让诺诚健华的现金储备进一步增加,但却难以判定其商业化道路就会一帆风顺,对这家公司个体而言,59.7 亿元的资金可能并不能衣食无忧;而对整个中国创新药企集群而言,发展中的困境远超大多数投资者的想象。

作为诺诚健华唯一商业化的产品,奥布替尼承载了公司全部的希望,但其想要正常成为一款王牌产品,依然任重而道远。

在奥布替尼上市之前,全球市场中已经存在 4 款同类产品:强生的伊布替尼(2013 年 11 月上市)、阿斯康利的阿卡替尼(2017 年 10 月上市)、小野制药的替拉鲁替尼(2020 年 3 月上市)、百济神州的泽布替尼(2020 年 6 月上市),与竞争对手相比奥布替尼并没有先发优势。

但由于奥布替尼仅在国内获批,因此其主要面临来自强生的伊布替尼和百济神州泽布替尼的竞争,竞争压力并没有那么大。

奥布替尼想要颠覆国内 BTK 抑制剂的市场格局,就必须击败行业龙头伊布替尼,正所谓知己知彼百战百胜,因此搞清楚伊布替尼的成功之路对于诺诚健华来说十分重要。

纵观伊布替尼的发展史,自 2014 年上市以来,伊布替尼销售额每年都出现高速增长,其更是在 2021 年创下 97.8 亿美元的销售纪录,这可以看做是 BTK 抑制剂的天花板。细致分析不难发现,伊布替尼销售额持续攀升背后,实则存在两大推动因素:先发优势、适用症扩增。

在 2017 年阿斯利康的阿卡替尼上市之前,伊布替尼享受了长达 4 年的独占期,在这个过程中,它将适用症由最早获批的套细胞淋巴癌(MC)扩增至慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小细胞淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症(WM)等多种疾病。简而言之,在竞争对手出现前,伊布替尼已经建立起强大的产品护城河,直接成为 BTK 抑制剂的金标准。

虽然后续推出的 BTK 抑制剂都宣称比伊布替尼更优秀,但截止目前依然没有产品在 头对头试验 中胜出,因此也始终没有其他产品能夺取伊布替尼 CLL 和 SLL 一线疗法的地位。

例如早在 2015 年,阿卡替尼就开展了与伊布替尼针对高风险 CLL 的 头对头试验 ,最终结果显示,两款药物的中位无进展生存期(mPFS)均为 38.4 个月,没有显示出统计学差异。泽布替尼也在 2017 年开展了关于 WM 的 头对头试验 ,其结果同样也没有达到主要终点。

在这里我们有必要展开聊一下 头对头试验 。 头对头试验 指的是非安慰剂对照的试验,是将临床上已经使用的治疗药物或治疗方法作为对照进行的临床试验,可看作是两种药物在有效性和安全性上的直接比较。

纵观整个医药市场,第一款上市的药物往往具有很强的先发优势,其疗效和安全性也直接成为后续药物商业化的重要参考标准。当一款后发药物想要获得更多市场份额时,与第一款药物进行 头对头试验 是其最好的选择。

尽管 头对头试验 能够让市场重新认识药物,而一旦失败则将面临极大的风险。对于药品而言,人们只需要效果最好的产品, 头对头试验 失败将严重冲击一款药物的销售前景。

整体而言,伊布替尼一方面拥有很强的先发优势,做了更加广泛的营销渠道建设;另一方面伊布替尼的效果足够优秀,在与后来者的 头对头试验 中并没有落于下风。

频繁的 头对头试验 失败,是后来竞争者的一个缩影,对于创新药而言,先发优势可能远比投资者想象中更大。如果奥布替尼想要超越伊布替尼,其必须像后者那样不断扩增适用症,甚至赢下 头对头试验 。

同一款药物的定价权往往掌控在首款原研药企手中,例如拥有多年先发优势的伊布替尼就牢牢掌握住国内 BTK 抑制剂的价格线 月,伊布替尼终于登陆中国市场,并拥有长达三年的市场独占期。由于没有竞争对手,因此强生将伊布替尼的价格定位 59.1 万元 / 年(MCL 适用症为 78.8 万元),即使在 2018 年进入医保后,患者需要负担的治疗费用也在 18.5 万元 / 年(MCL 适用症为 24.7 万元)。

在适用症、先发优势缺乏的情况下,迫于竞争压力,迟到三年的泽布替尼只能选择通过价格来抢夺市场。2020 年 6 月上市伊始,泽布替尼就将价格降至 25.8 万元,并在次年加入医保后,患者负担降低进一步下降至 12.4 万元。

聚焦奥布替尼,其在 2020 年 12 月获批,错过了当年进入医保的机会,因此在 2021 年中它都没有价格优势。但就是这样的情况下,奥布替尼依然收获了 2.15 亿元的营收,占据了 11.9% 的市场份额。随着今年初奥布替尼正式进入医保,其价格几乎与泽布替尼持平,销售额有望进一步实现放量。

尽管国内 BTK 抑制剂可以获得一定的市场份额,但这却是通过降低近一半的销售价格实现的,与原研药企相比,国内创新药企面临的竞争压力远超投资者想象。

第三座山:20 亿美元门槛研发一款创新药到底需要多少钱?这个问题很难有一个确定的答案,因为不同靶点,不同技术路线的药物,研发成本有着很大的差异,并不能一概而论。例如 fast follow 路线的研发费用大概率比 first in class 低,但同时也需面对更高的商业化难度。

虽然我们无法得到准确的答案,但德勤发布的《2021 医药创新回报率评价》报告可以大致给投资者一个参考。德勤分析了全球 15 家领先的生物制药公司 2021 年的研发回报率趋势,

对于创新药很多投资者存在一个明显的误区。创新药的研发投入并非仅存在上市之前,即使药品已经成功上市,但很多适应症广的创新药依然需要药企继续投入。

诺诚健华就是一个很好的案例,虽然奥布替尼早已上市,但目前仅在国内获批两个适用症,后续仍有多个适应症正处于临床实验中,也就是说仅在奥布替尼身上,诺诚健华就仍需要投入大量的后续研发支出。

因为国内和海外药企的研发环境截然不同。国内药物,走得往往是跟随路线,无论是 me-too,还是 best in class,其本质都是对于国际先进技术的跟随。跟随路线大幅降低了临床早期失败的风险,再加上国内临床试验整体成本较低,这些因素都促成了国内新药成本的显著降低。

可是,这样做有利也有弊。虽然跟随路线降低了创新药的研发成本,但同时也限制了药物的发展,药物雷同度高,缺少充足的海外临床数据支撑,这些因素都阻碍了中国创新药的出海步伐。

或许诺诚健华在奥布替尼身上并不会花费如国际巨头那样多的资金,但其若想成为颠覆 BTK 抑制剂行业的产品,研发支出必将持续增多。

与其他创新药企相比,诺诚健华账面的 60 亿资金似乎显得很充足,而如若诺诚健康想要获得更大的市场竞争力,那么依然需要大量的资金消耗。无论是奥布替尼适用症的扩增,还是潜力管线的研发,都需要大量的资金储备。

伊布替尼在 BTK 领域的强大无需多言,在研发奥布替尼之初,诺诚健华的团队也曾想躲避伊布替尼的锋芒,避开血液瘤靶点而转攻尚未有 BTK 抑制剂药物上市的自身免疫疾病。由于自身免疫性疾病属于慢病用药,对于安全性有更高的要求,从臻选化合物的环节,诺诚健华就做了严苛的筛选,因此在副作用方面,奥布替尼数据最优。

可以说正是诺诚健华管理层的及时转向,才造就了奥布替尼的上市,如果公司依然专注于自身免疫疾病适用症的研发,那么可能奥布替尼可能依然无法实现商业化。从这个角度,诺诚健华的管理层对行业有着较为清晰的认识,并有很好的战略规划。

疗效方面,奥布替尼同样展现出数据优势。以 ICP-CL-00103 试验为例,合计入组 80 名复发或难治性 CLL/SLL 患者,中位随访时间为 33.1 个月,最终经研究者评估,客观缓解率(ORR)为 93.8%,其中完全缓解率 / 骨髓恢复不完全的完全缓解(CR/CRi)为 26.3%,肿瘤明显缩小的不完全缓解率(PR)为 56.3%,伴淋巴细胞增多的 PR 为 11.3%。各项数据均为优于其他 BTK 抑制剂,有望成为 best in class 的 BTK 抑制剂。

然而, 头对头试验 相较于传统安慰剂对照试验需要花费更多的资金。由于需要与竞争对手的药物做直接对比,因此需要花费大量的资金购买对手的产品,并维持一个较长的周期。尤其是对抗癌药来说, 头对头试验 成本巨大,一旦遭遇失败那么药企将受到严重影响,这是潜在的风险。

虽然诺诚健华也在努力推进其他管线的研发,如处于临床 II 期的泛 FGFR 抑制剂 ICP-192 和泛 TRK 小分子抑制剂 ICP-723,可能就有下一款获批商业化的产品,但这些都是较为远期的影响。

回归投资层面,诺诚健华未来几年最直接的价值,依然是核心药品奥布替尼的兑现,这款明星药物后续适用症及 头对头试验 的效果都将直接决定诺诚健华的价值。

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伊丽莎白二世于1926年4月21日出生, 1952年2月6日即位,1953年6月2日加冕,是目前英国在位时间最长的君主。屈指算来直到现在其在位已经69年,也是有史料记载以来在位最长的君主。要知道我国最长在位时间的皇帝是清代的康熙皇帝,但是他也只在位了61年。关于英国女王的传奇经历很多,我们只举其中的几个了解一下。 一、二战期间投身战火,英勇参军。 二次世界大战时期,英国政府曾安排王室成员到其它国家避难,但是当时的伊丽莎白二世于的母亲说“我不离开英国,我的女儿就不会离开英国;国王不离开英国,我就不离开英国。国王是永远不会离开英国的。”因此伊丽莎白二世的童年一直在战乱中度过,到了1045年,年仅19岁的伊丽莎白二代参加了一个支援战争的妇女团体,在那里她的编号是第230873号伊丽莎白·温莎二世中尉。这也是她不畏艰险,投身战场的壮举,她的这一行动极大的鼓舞了前线的将士,也更高提升了英国皇室的声誉。 二、出访国家最多的英国皇帝 女王加冕之初,就遇到了英国殖民地统治开始不断瓦解的历史,当然这是历史发展进程的必然结果,但是作为英国的女王,为了更好地维护自己国家的统一,自从上任之初就开始四处出访,具统计她亲自出访过的国家有100多个,在英国自己的皇宫内以国礼接待过几十位的国家元首。并且她于1986年曾经出访过中国,当时时任国家主席的同志还亲自接见了她。这也为中英之后良好的关际发展奠定了基础。 三、能屈能伸,挽救自己的危局 要说英女王伊丽莎白二世就一定绕不过一个人就是她的儿媳戴安娜王妃。据传平民出身的戴安娜王妃初入皇室的时候就不太受女王的喜欢,后来又传于其婚内出轨被英国皇室所不容,最后其又与查尔斯王子离婚,但是离婚后不久又突遇交通事故丧生。也人有人怀疑这也是英国皇室所为。并且女王和王室其他成员并没有参加公众悼念活动。这下英国的社会舆论将女王推上了封口浪尖。大众批评王室冷漠、不近人情。女王的人设和地位岌岌可危,正在这时女王罕见地以电视直播的形式表达对戴安娜去世的哀悼,表达了故人人哀思,这一行动马上扭转了人们心中的形象。这也是他在女王任上的唯一一次政治危机。 四、在英国脱欧的问题上,表达自己的观点,行使否决权。 2016年6月,英国“脱欧”公投,最终决定脱离欧盟,但是这事情过了三年之后关于如何离欧的问题还是没有最终的解决,赞成者和反对者针锋相比,这导致英国在一定程度上陷入了不稳定局面。这时女王少有的说出了了“我们的政治家没能力管理国家”,这可是93岁的女王,长达67年在位期间所发表的最为尖锐的政治言论之一,之前她很少对政治问题发表自己的观点。在之后在英国议会上通过了旨在阻止“无协议脱欧”的法案,女王签署并将其成为法律。 当然英国女的传奇故事还很多,比如她还是世界上最有钱的女人, 她的个人资产就高达228亿英镑。同时她从来不穿新鞋,每次买了新鞋回来她都要找一个和她脚一样大的人无试穿,因为她不喜欢新鞋刚刚穿在脚上的不适感。同时她还酷爱养狗,曾经养过二十多只柯基犬。当然正是她的个人魅力和传奇故事缔造了这个世界上响当当的英国女王。

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国内首款FGFR抑制剂国内获批

近些年来,新药的研发和基因检测技术的双重发展的加持下,越来越多的“靶点”被医学研究者们发掘并研发出有效的药物应用于临床,给众多身陷囹圄的癌症患者带来了长生存的希望。 2022年4月6日,信达生物宣布其引进的用于既往至少接受过一种系统性治疗,且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者的治疗。

这则振奋人心的消息意味着国内首款获批上市的FGFR抑制剂终于来了,它的上市填补了国内胆管癌靶向治疗的空白,也意味着唯化疗时代的终结。与此同时,FGFR靶向药也逐渐进入到大众的视野中,对于FGFR靶点,各位癌友们可能比较陌生。但是作为目前“不限癌种”疗法的聚焦的热门靶点之一,FGFR(成纤维细胞生长因子受体)上市的适应症主要集中在胆管癌和尿路上皮癌上,除此之外,该靶点覆盖了超过16大癌种,主要包括肺鳞癌、肝癌、胃癌、乳腺癌等多种实体瘤。

FGFR基因家族,一共包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4这四种亚型及一些异构分子,常见的突变类型包括基因扩增/融合/缺失突变,详见下表。

FGFR基因变异通常在肺癌、肝癌、肝内胆管癌、乳腺癌、胃癌、子宫癌及尿路上皮癌等实体瘤中广泛存在,并且不同癌种的FGFR突变类型及频率也存在差异。

在2016年发表的一项4853例的各癌种下一代测序技术(NGS)检测结果发现,可观察到360种FGFR异常,发生频率为7.1%,尤其在尿路上皮癌(32%)、乳腺癌(18%)、子宫内膜癌(13%)、鳞状细胞肺癌(13%)、卵巢癌(9%)、原发灶未知癌(8%)多见。

其中66%为基因扩增、26%为基因突变,8%为染色体重排。FGFR1变异率远高于其它3种亚型,占49%,FGFR2变异率为19%,FGFR3和FGFR4分别占26%和7%,并且约有5%患者存在1种以上FGFR亚型变异。

在一项涉及16种癌症类型、针对10,582例中国癌症患者的基因组分析研究中,745例患者中发现了FGFR异常,相当于7.0%的患病率,大多数畸变发生在FGFR1 (56.8%),其次是FGFR3 (17.7%)、FGFR2 (14.4%) 和FGFR4 (2.8%)。发生两种或以上变异形式的患者为8.5%左右。对于中国人群而言,发生FGFR变异相对校多的癌种包括:结直肠癌(31%)、胃癌(16.8%)、乳腺癌(14.3%)和食道癌(12.7%)等。

FGFR1 基因扩增已证实在不同的肿瘤类型中被发现,包括鳞状非小细胞(17%)和小细胞肺癌(6%) 、雌激素受体阳性的乳腺癌(10%) 、卵巢癌(5%) 和膀胱癌(2%) 。

据报道,FGFR1 基因融合在肺鳞状细胞癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤和脑肿瘤中均被发现。

FGFR2基因的扩增在三阴性乳腺癌(4%)和不良预后的胃癌(7%~9%)中都有报道。FGFR2基因突变在子宫内膜癌(12%)、肺癌(4%~5%)、胃癌(10%)和尿路上皮癌(<2%)中被现。

FGFR2融合蛋白存在于肺腺癌、鳞状细胞癌、甲状腺癌、前列腺癌和胆管癌中。

FGFR3基因突变存在于70%的非肌肉浸润性肿瘤和20%的浸润性膀胱肿瘤、宫颈癌、多发性骨髓瘤和口腔鳞状细胞癌中。FGFR4

FGFR4激酶域激活突变在横纹肌肉瘤(7%~8%)、恶性肺腺癌、恶性胶质瘤、乳腺癌等肿瘤中均有发现。

39%的食管鳞状细胞癌患者和82%的恶性外周神经鞘膜瘤患者存在FGFR4异常过表达,此外过表达的癌种还包括卵巢癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌等

接下来,无癌家园小编再给大家分享下多款上市及在研的热门FGFR抑制剂药物,以供各位参考。

有研究表明,在胆管癌中约有40%的患者存在潜在的可靶向性的基因突变,具有靶向治疗的可能。胆管癌患者主要突变基因有KRAS、BRAF、FGFR2、IDH1/2等,其中较为重要的是FGFR2突变。

2022年4月6日,信达生物公司的FGFR 1/2/3抑制剂佩米替尼片(Pemigatinib)已获国家药品监督管理局批准上市,成为国内首款获批上市的FGFR抑制剂。

2021年9月最新公布的pemigatinib在中国晚期胆管癌人群的2期研究结果显示:

在30例可评估的患者中,15例患者达到疾病缓解,客观缓解率(ORR)为50%,疾病控制率(DCR)为100%。此外,pemigatinib也表现出了良好的安全性。

其实早在2020年4月17日,FDA就加速批准Incyte公司Pemazyre(pemigatinib),用于治疗既往接受过治疗的携带成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者,批准时间比预定的5月30日审批日期提前了一个半月,这也是FDA批准的首个胆管癌靶向疗法。

A组的DOR中位数为7.5个月,PFS和OS中位数分别为6.9和21.1个月。相比其他两个队列,生存期得到大幅度延长,意味着的患者用Pemigatinib治疗效果非常不错。

在安全性方面,pemigatinib的不良事件的发生率和其他选择性FGFR抑制剂类似,整体上耐受性好,毒副作用可控。

FGF/FGFR通路的异常激活可以使肿瘤细胞以“自给自足”的方式维持生长,所以FGFRs成为肿瘤治疗的新靶点。临床数据显示,胆管癌中有13%~20%的患者携带FGFR2融合。

Balversa (Erdafitinib,厄达替尼) 是一款 FGFR1~4 酪氨酸激酶抑制剂,具有抗肿瘤活性。它是首款被FDA批准的口服FGFR抑制剂。2019年4月,FDA加速批准厄达替尼用于治疗携带有FGFR3或FGFR2突变的铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者,包括新辅助或辅助铂化疗12个月内的患者。其获批是基于一项II期临床试验BLC2001的结果,其中,87例晚期FGFR基因突变的膀胱癌患者接受靶向治疗后,客观缓解率为32.2%:完全缓解率2.3% + 部分缓解率29.9%。目前,该试验的更新数据显示,99例晚期FGFR基因突变的膀胱癌患者接受靶向治疗后,客观缓解率为40%:完全缓解率3% + 部分缓解率37%。

BLC2001临床试验更新后数据 在既往接受过免疫治疗的22例患者中,客观缓解率为59%。中位无进展生存期为5.5个月,中位总生存期为13.8个月。对于厄达替尼,另一项纳入187例晚期实体瘤的一期临床试验,也值得关注:26例膀胱癌患者,有效率为46.2%;疗效维持的中位时间为5.6个月;11例胆管癌患者,有效率为27.3%,疗效维持的中位时间为11.4个月。 除已获批的临床适应症外,在研的临床适应症还有非小细胞肺癌、胃癌、食管癌、胆管癌、多发性骨髓瘤等。

Infigratinib(BGJ398,Truseltiq)是最早开启临床试验的FGFR靶向药之一,可以算是业内的元老级靶向药。2021年5月29日,FDA宣布批准Infigratinib(Truseltiq)上市,用于治疗曾经接受过治疗的FGFR2融合及重排突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。此项批准基于一项2期临床研究数据,共纳入108例既往至少接受过一次治疗的FGFR2阳性晚期胆管癌患者。 结果显示,接受Infigratinib治疗的患者中,客观缓解率为23%,中位无进展生存期7.3个月;发生响应的患者中,缓解持续超过6个月的患者占32%,中位缓解持续时间5.0个月。中位总生存期为12.2个月。该研究中,Infigratinib的安全性和耐受性良好。

Infigratinib是针对FGFR1~3的小分子抑制剂。在其I期临床试验研究,纳入了21例FGFR1扩增的肺鳞癌患者,治疗剂量为100mg/d或更高,17例患者疗效可评估,其中部分缓解3例,7例患者疾病稳定;疾病控制率为47.6%。

除上述三种已经上市的药品外,还有10多款泛FGFR抑制剂处于不同临床开发阶段的候选药物。

第二代FGFR靶向药Futibatinib(TAS-120)是第二代的FGFR靶向药,用于治疗经一代FGFR抑制剂治疗后耐药的胆管癌患者。在 2018年,美国 FDA 授予了 Futibatinib 孤儿药资格(ODD)用于治疗胆管癌。2021 年 4 月 2 日,Futibatinib被美国FDA 授予突破性疗法认定,用于治疗经治局部晚期或转移性胆管癌。 2022年3月30日,据悉FDA已受理Futibatinib用于既往接受过治疗、携带FGFR2融合(包括基因融合)的局部晚期或转移性胆管癌的新药申请(NDA)。同时,FDA还授予该申请优先审评资格,预计最迟2022年9月30日会出结果。此次新药申请是基于关键2b期临床研究FOENIX-CCA2 的积极结果,共纳入103例局部晚期或转移性肝内胆管癌患者作为研究对象。2021年4月AACR大会上公布的结果显示,futibatinib治疗的客观缓解率为41.7%。中位缓解持续时间为9.7个月,72%的缓解时间≥6个月,疾病控制率为82.5%,中位无进展生存期为9.0个月,中位总生存期为21.7个月,72%的患者在12个月时仍存活。

BLU-554是一种FGFR4的强效、选择性小分子抑制剂。一期临床数据显示,针对38例FGF19免疫组化阳性的肝癌患者,6例患者肿瘤明显缩小,客观缓解率16%,26例患者(68%)疾病稳定,18例(49%)患者肿瘤负荷减小。38例FGF19IHC+患者的最大肿瘤减小(根据靶病灶缩减衡量)见图。

上述数据表明,BLU-554初步实现了对肝癌的 “分而治之”初衷,对肝癌的治疗有重要意义。

Derazantinib是一种强效、口服、靶向、泛-FGFR(成纤维细胞生长因子受体)抑制剂,对FGFR1、2、3具有很强的活性,目前正被开发用于治疗肝内胆管癌(iCCA)和其他有高频率FGFR突变的肿瘤类型。 在2022年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO GI)上公布了靶向抗癌药derazantinib治疗胆管癌FIDES-01 II期研究队列2的最新中期结果。该队列入组的是携带FGFR2基因突变或扩增的局部晚期或转移性肝内胆管癌(iCCA)患者。 在中期分析截止日期2021年8月31日,28例患者接受了治疗,其中23名患者有资格进行疗效评估,中位随访时间为5.2个月。根据研究者的评估,疾病控制率(DCR)为74%,包括确认客观缓解的2例患者和病情稳定的15例患者,其中大多数患者中观察到肿瘤缩小。中位无进展生存期(PFS)为7.3个月。在2021年5月公布的FIDES-01 II期研究队列1(纳入103例GFR2阳性且已接受过至少一种化疗方案的肝内胆管癌患者)的数据显示,客观缓解率为21.4%,疾病控制率为74.8%,中位无进展生存期为7.8个月。

Bemarituzumab是一款同类首创抗体,作为针对FGFR2b过度表达的肿瘤靶向疗法,正在进行针对胃癌及胃食管交界部癌的开发。大约30%的HER2阴性胃食管癌患者会过度表达成纤维细胞生长因子受体2b(FGFR2b)。Bemarituzumab(Bema)是第一个也是唯一一个针对FGFR2b+肿瘤的研究性疗法。

2021年4月20日,FDA授予安进公司研发的Bemarituzumab突破性疗法称号,用于联合改良的FOLFOX6方案(mFOLFOX6),一线阴性的局部晚期或转移性胃及胃食管交界处癌患者。FIGHT试验共入组155例未做过系统治疗的胃癌/胃食管交界处癌患者,分为bemarituzumab联合mFOLFOX6组、mFOLFOX6组。联合治疗组的中位无进展生存期为9.5个月,1年无进展生存率52.5%;对照组的中位无进展生存期为7.4个月,1年无进展生存率33.8%。

ICP-192是一款具有全球自主知识产权的1类创新药,是可用于治疗多种实体瘤且具高选择性的小分子泛FGFR抑制剂,目前正在中国和美国开展多项临床研究。

2021年6月10日,gunagratinib(ICP-192)是获得美国FDA授予孤儿药资格,用于治疗胆管癌。 在2021年ASCO年会上,相关研究人员展示了泛 FGFR 抑制剂ICP-192在实体瘤患者中的最新临床数据。 截至2021年2月,共有30例患者接受了ICP-192治疗。在完成至少一项肿瘤评估的12例FGF/FGFR基因突变患者中,总客观缓解率(ORR)为33.3%,其中1例完全缓解(CR),3例部分缓解 (PR),7例疾病稳定(SD)。疾病控制率(DCR)为91.7%。 此外,ICP-192在安全性和耐受性方面表现良好,未达到最大耐受剂量(MTD)。

除了上述提到的药物外,还有很多在研FGFR抑制剂正在临床试验中,除了泛FGFR抑制剂,企业已开始布局FGFR4抑制剂。而且FGFR抑制剂的适应症更加广泛,除了胆管癌和尿路上皮癌,已扩大到肝细胞癌、胃和胃食管交界处癌以及间皮瘤等。

全球FGFR相关实体瘤的总体年发病人数从2016年的440万人增长到2020年的490万人,复合年增长率为3.0%,预计到2035年增长至680万人。中国的这一数字在2020年达到140万人,从2016年到2020年的复合年增长率为2.6%,预计到2035年达到约190万人。 FGFR在人类肿瘤中的异常表达与肿瘤的发展 、预后及耐药密切相关,因此发展靶向FGFR的抗肿瘤药物可以为其相关的癌症治疗提供新的有效的策略。 随着临床研究的深入开展,科学家们还发现FGFR基因扩增程度越高的患者,对于FGFR抑制剂的反应越好。

横扫胆管癌、胶质瘤14大癌种!FGFR靶向药厄达替尼疗效不俗

随着临床研究的深入开展,科学家们还发现FGFR基因扩增程度越高的患者,对于FGFR抑制剂的反应越好。这表明,FGFR不仅可以作为一个靶点,还有望成为疗效预测指标,市场空间巨大。

近些年来,新药的研发和基因检测技术的双重发展的加持下,越来越多的“靶点”被医学研究者们发掘并研发出有效的药物应用于临床,给众多身陷囹圄的癌症患者带来了长生存的希望。 2022年4月6日,信达生物宣布其引进的佩米替尼片(Pemigatinib,商品名:达伯坦)在中国获批上市,用于既往至少接受过一种系统性治疗,且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者的治疗。这则振奋人心的消息意味着国内首款获批上市的FGFR抑制剂终于来了,它的上市填补了国内胆管癌靶向治疗的空白,也意味着唯化疗时代的终结。与此同时,FGFR靶向药也逐渐进入到大众的视野中,对于FGFR靶点,各位癌友们可能比较陌生。但是作为目前“不限癌种”疗法的聚焦的热门靶点之一,FGFR(成纤维细胞生长因子受体)上市的适应症主要集中在胆管癌和尿路上皮癌上,除此之外,该靶点覆盖了超过16大癌种,主要包括肺鳞癌、肝癌、胃癌、乳腺癌等多种实体瘤。

2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,强生集团旗下的杨森公司公布了关于FGFR激酶抑制剂Balversa(erdafitinib,厄达替尼)在具有特定FGFR突变的晚期实体瘤病患中的使用效果。该疗法不区分肿瘤类型,即不区分其肿瘤位置或组织学形态。中期分析是基于178位带有32种不同组织学形态肿瘤病患的结果。其中最常见的肿瘤类别是胆道癌(n=31)、高级别神经胶质瘤(脑或脊髓肿瘤)(n=29)、乳腺癌(n=14)、胰腺癌(n=13)与鳞状非小细胞肺癌(n=11)。也包含了不少罕见的癌种,如唾液腺与副甲状腺癌及原发灶不明的癌种。值得一提的是,受试者中74.7%都蹭接受过≥2次的疗法。 在中期分析的截止日期,按照独立评审委员会(IRC)的标准评估疗效,客观缓解率为29.2%,疾病控制率为72.5%,研究发现厄达替尼在14种不同种类的肿瘤中有效果。其中包含唾液腺癌(客观缓解率100%,5/5)、胰脏癌(客观缓解率31%,6/29)、胶质母细胞瘤(客观缓解率21%,6/29)这类难以治疗的癌症。此外,该临床试验观察到中位缓解持续时间为7.1个月。在数据截止日期时,有缓解反应的患者中,51.1%(n=24)持续有反应。该临床试验的主要负责人Yohann Loriot博士说:“通过靶向抑制FGFR受体,我们或许能够提供晚期FGFR驱动肿瘤病患更合适的治疗,不用区分肿瘤位置与组织学种类。”为了方便癌友们更加直观了解关于FGFR抑制剂的临床试验,小编特地整理无癌家园目前正在招募中的临床试验项目,其中涵盖了胆管癌、肝癌及胃癌等实体瘤癌种。

2019年4月,FDA加速批准厄达替尼用于治疗携带有FGFR3或FGFR2突变的铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者,包括新辅助或辅助铂化疗12个月内的患者。其获批是基于一项II期临床试验BLC2001的结果,其中,87例晚期FGFR基因突变的膀胱癌患者接受靶向治疗后,客观缓解率为32.2%:完全缓解率2.3% + 部分缓解率29.9%。目前,该试验的更新数据显示,99例晚期FGFR基因突变的膀胱癌患者接受靶向治疗后,客观缓解率为40%:完全缓解率3% + 部分缓解率37%。

在既往接受过免疫治疗的22例患者中,客观缓解率为59%。中位无进展生存期为5.5个月,中位总生存期为13.8个月。对于厄达替尼,另一项纳入187例晚期实体瘤的一期临床试验,也值得关注:26例膀胱癌患者,有效率为46.2%;疗效维持的中位时间为5.6个月;11例胆管癌患者,有效率为27.3%,疗效维持的中位时间为11.4个月。除已获批的临床适应症外,在研的临床适应症还有非小细胞肺癌、胃癌、食管癌、胆管癌、多发性骨髓瘤等。

Infigratinib(BGJ398,Truseltiq)是最早开启临床试验的FGFR靶向药之一,可以算是业内的元老级靶向药。2021年5月29日,FDA宣布批准Infigratinib(Truseltiq)上市,用于治疗曾经接受过治疗的FGFR2融合及重排突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。此项批准基于一项2期临床研究数据,共纳入108例既往至少接受过一次治疗的FGFR2阳性晚期胆管癌患者。结果显示,接受Infigratinib治疗的患者中,客观缓解率为23%,中位无进展生存期7.3个月;发生响应的患者中,缓解持续超过6个月的患者占32%,中位缓解持续时间5.0个月。中位总生存期为12.2个月。该研究中,Infigratinib的安全性和耐受性良好。

Infigratinib是针对FGFR1~3的小分子抑制剂。在其I期临床试验研究,纳入了21例FGFR1扩增的肺鳞癌患者,治疗剂量为100mg/d或更高,17例患者疗效可评估,其中部分缓解3例,7例患者疾病稳定;疾病控制率为47.6%。

除了上述提到的药物外,还有很多在研FGFR抑制剂正在临床试验中,除了泛FGFR抑制剂,企业已开始布局FGFR4抑制剂。而且FGFR抑制剂的适应症更加广泛,除了胆管癌和尿路上皮癌,已扩大到肝细胞癌、胃和胃食管交界处癌以及间皮瘤等。

全球FGFR相关实体瘤的总体年发病人数从2016年的440万人增长到2020年的490万人,复合年增长率为3.0%,预计到2035年增长至680万人。中国的这一数字在2020年达到140万人,从2016年到2020年的复合年增长率为2.6%,预计到2035年达到约190万人。FGFR在人类肿瘤中的异常表达与肿瘤的发展 、预后及耐药密切相关,因此发展靶向FGFR的抗肿瘤药物可以为其相关的癌症治疗提供新的有效的策略。

随着临床研究的深入开展,科学家们还发现FGFR基因扩增程度越高的患者,对于FGFR抑制剂的反应越好。这表明,FGFR不仅可以作为一个靶点,还有望成为疗效预测指标,市场空间巨大。